Gentherapie: Verfahren verstehen, Chancen und Risiken beurteilen

Die DNA ist der molekulare Träger der Erbinformation. Ein Gen ist ein DNA-Abschnitt mit der Information für ein funktionelles Produkt, etwa ein Protein. Proteine übernehmen viele Aufgaben in Zellen; manche wirken als Enzyme, die chemische Reaktionen beschleunigen.

Stell dir eine Zelle vor, die ein benötigtes Protein nicht richtig herstellen kann. Ursache kann ein verändertes Gen sein. Eine Gentherapie versucht dann beispielsweise, eine funktionsfähige Genkopie einzubringen, eine schädliche Genaktivität zu unterdrücken oder eine zusätzliche therapeutische Funktion zu erzeugen.

Eine Mutation ist eine dauerhafte Veränderung des Erbguts. Bei einer monogenen Erkrankung trägt die Veränderung eines einzelnen Gens entscheidend zur Krankheit bei. Eine zusätzliche funktionsfähige Genkopie ist vor allem dann ein naheliegender Ansatz, wenn eine benötigte Funktion ausgefallen und der Zusammenhang klar ist:

verändertes Gen → fehlendes oder fehlerhaftes Genprodukt → gestörte Zellfunktion

Eine funktionsfähige Genkopie kann diesen Ausfall unter bestimmten Bedingungen ausgleichen. Das ursprüngliche veränderte Gen muss dabei nicht entfernt werden. Produziert dieses Gen jedoch ein schädliches Produkt, kann das Hinzufügen einer intakten Kopie allein unzureichend sein; dann kommt etwa das Hemmen der schädlichen Genaktivität infrage. Bei Krankheiten, an denen viele Gene und Umwelteinflüsse beteiligt sind, reicht ein einfacher Genersatz dagegen meist nicht aus.

Somatische Gentherapie

Bei der somatischen Gentherapie werden Körperzellen oder deren Vorläufer verändert. Die Veränderung bleibt auf den behandelten Menschen beschränkt und wird nicht an dessen Kinder vererbt.

Keimbahneingriff

Werden Ei- oder Samenzellen, ihre Vorstufen oder sehr frühe Embryonalzellen verändert, kann die Veränderung an kommende Generationen weitergegeben werden. Ein solcher Keimbahneingriff betrifft daher nicht nur eine behandelte Person. In Deutschland verbietet § 5 des Embryonenschutzgesetzes grundsätzlich die künstliche Veränderung menschlicher Keimbahnzellen und die Verwendung genetisch veränderter Keimzellen zur Befruchtung. Es gibt eng begrenzte Ausnahmen: So gilt das Veränderungsverbot nicht für eine außerhalb des Körpers befindliche Ei- oder Samenzelle, wenn ihre Verwendung zur Befruchtung ausgeschlossen ist. Daraus folgt keine Erlaubnis für vererbbare Eingriffe zur Fortpflanzung.

Therapeutisches Material muss in ausreichender Menge die richtigen Zellen erreichen. Zellmembran und Immunabwehr bilden dabei Hindernisse. Für Verfahren, die an der DNA ansetzen, muss es außerdem in den Zellkern gelangen. Deshalb werden geeignete Transportmittel oder Übertragungsverfahren benötigt.

Daneben gibt es chemische und physikalische Verfahren. Bei der Transfektion gelangt genetisches Material beispielsweise mithilfe chemischer Stoffe, durch Mikroinjektion mit einer sehr feinen Nadel oder durch einen kurzen elektrischen Impuls in Zellen. Der elektrische Impuls macht die Zellmembran vorübergehend durchlässig; dieses Verfahren heißt Elektroporation. Die Übertragung durch einen viralen Vektor heißt Transduktion.

Ex vivo: Zellen außerhalb des Körpers verändern

Ex vivo bedeutet „außerhalb des lebenden Körpers“. Der Ablauf folgt vier Schritten:

1. Geeignete Zellen werden der behandelten Person entnommen.
2. Ein viraler Vektor oder ein anderes geeignetes Verfahren bringt therapeutisches Material in diese Zellen ein.
3. Die erfolgreich veränderten Zellen werden geprüft und gegebenenfalls vermehrt.
4. Die Zellen werden in den Körper zurückgegeben.

Dafür eignen sich besonders Zellen, die Entnahme und Rückgabe überstehen und lange leben oder sich weiter teilen. Blutbildende Stammzellen können beispielsweise neue Blutzellen hervorbringen.

In vivo: direkt im Körper behandeln

In vivo bedeutet „im lebenden Körper“. Der Vektor wird direkt in den Körper oder in ein bestimmtes Organ eingebracht. Er muss dort die richtigen Zellen erreichen, ohne eine gefährliche Immunreaktion auszulösen.

Bei der Übertragung einer funktionsfähigen Genkopie muss die Zelle aus deren Information das benötigte Produkt in passender Menge herstellen. Diesen Vorgang nennt man Genexpression. Dabei entsteht zunächst RNA, ein der DNA verwandtes Molekül. Je nach Gen wirkt diese RNA selbst oder dient als Vorlage für ein Protein. Die Expression einer übertragenen Genkopie kann dauerhaft oder nur vorübergehend sein.

Das gesamte Erbgut einer Zelle heißt Genom. Wird eine therapeutische Genkopie in die DNA einer langlebigen oder teilungsfähigen Zelle eingebaut, kann sie lange erhalten bleiben und bei Zellteilungen an Tochterzellen weitergegeben werden. Dieser Einbau heißt Integration. Er garantiert keine dauerhaft ausreichende Expression und hat zwei Seiten:

• möglicher Nutzen: langfristige Genexpression;
• mögliches Risiko: Störung anderer Gene durch einen Einbau an einer ungünstigen Stelle.

Eine übertragene Genkopie kann auch außerhalb der Chromosomen, also ohne Integration, in der Zelle liegen. Ihre Wirkung kann nachlassen; in langlebigen, wenig teilenden Zellen ist aber auch eine lang anhaltende Expression möglich. Keine Integration bedeutet deshalb nicht automatisch kurze Wirkung. Umgekehrt garantiert eine Integration keine lebenslange Heilung. Ob eine erneute Behandlung nötig und möglich ist, hängt vom konkreten Verfahren ab.

Drei grundlegende Therapiestrategien

• Substitution: Eine fehlende oder defekte Genfunktion wird durch eine funktionsfähige Genkopie ausgeglichen.
• Addition: Zellen erhalten eine zusätzliche therapeutische Funktion, etwa eine verstärkte Immunreaktion gegen Krebszellen.
• Suppression: Eine krankmachende Genaktivität wird gehemmt.

Davon unterscheidest du die eingesetzte Technik: Genomeditierung verändert gezielt bestimmte Stellen der zelleigenen DNA, zum Beispiel um eine schädliche Genfunktion auszuschalten. Dafür muss nicht dauerhaft eine zusätzliche Genkopie eingebaut werden. Auch eine gezielt geplante Veränderung kann unerwünschte Veränderungen verursachen und muss sorgfältig geprüft werden.

Gentherapien können an einer Krankheitsursache ansetzen, statt nur Symptome zu lindern. Bei schweren monogenen Erkrankungen kann eine einmalige oder seltene Behandlung deshalb einen großen Nutzen haben. Es gibt inzwischen zugelassene Gentherapeutika, etwa für bestimmte seltene Erbkrankheiten. Eine Zulassung zeigt, dass ein konkretes Präparat für eine festgelegte Anwendung geprüft wurde. Sie beweist nicht, dass jede Gentherapie sicher ist oder vollständig heilt.

Zentrale Chancen

• Eine fehlende Genfunktion kann teilweise oder dauerhaft ausgeglichen werden.
• Eine Behandlung kann gezielt an einem molekularen Krankheitsmechanismus ansetzen.
• Genetisch veränderte Immunzellen können bestimmte Krebszellen erkennen und angreifen.
• Bei erfolgreicher Langzeitwirkung können wiederholte Behandlungen entfallen.

Zentrale Risiken und Grenzen

• Immuntoxizität: Vektoren oder veränderte Zellen können starke Immunreaktionen auslösen.
• Genotoxizität: Eine unkontrollierte Integration kann wichtige Gene stören und Krebs begünstigen.
• Fehlende Zielgenauigkeit: Zu wenige oder falsche Zellen erhalten das genetische Material.
• Nachlassende Expression: Das therapeutische Gen wird zu wenig oder nur vorübergehend abgelesen.
• Begrenzte Transportkapazität: Manche Vektoren können große Gene samt regulatorischen Abschnitten nicht aufnehmen.
• Unsichere Langzeitfolgen: Seltene oder spät auftretende Schäden lassen sich vor einer breiten Anwendung nur begrenzt erkennen.

Historische Fälle machen unterschiedliche Risikomechanismen sichtbar. Jesse Gelsinger starb 1999 nach einer hohen Dosis veränderter Adenoviren an einer schweren Immunreaktion. Bei mehreren Kindern mit X-SCID, einer anderen erblichen Form schwerer Immunschwäche, traten nach der Behandlung mit retroviralen Vektoren Leukämien auf, also Krebserkrankungen des blutbildenden Systems. Untersuchungen zeigten unter anderem Einbauten nahe Genen, die das Zellwachstum steuern, und deren fehlerhafte Aktivierung. Andere Behandlungen von Immundefekten verliefen deutlich erfolgreicher.

Die Frage „Ist Gentherapie gut oder schlecht?“ ist zu allgemein. Ein begründetes Urteil trennt zunächst wissenschaftliche Befunde, Interessen betroffener Personen und Wertentscheidungen.

Schritt 1: Die konkrete Entscheidung benennen

Kläre, worüber entschieden wird: Geht es um eine zugelassene somatische Behandlung, eine klinische Studie, einen individuellen Heilversuch oder einen vererbbaren Eingriff? Diese Situationen haben unterschiedliche Folgen.

Schritt 2: Die Datenlage prüfen

Frage nach dem konkreten Verfahren:

• Wie schwer ist die Krankheit?
• Welcher Nutzen wurde beobachtet, und wie sicher ist dieser Befund?
• Welche kurz- und langfristigen Schäden sind bekannt?
• Gibt es wirksame und weniger riskante Alternativen?
• Wie groß ist das Nichtwissen über seltene oder späte Folgen?

Nicht vorhandene Daten dürfen nicht durch Vermutungen ersetzt werden.

Schritt 3: Betroffene und Folgen betrachten

Bei einer somatischen Therapie stehen vor allem die behandelte Person, Angehörige und das Behandlungsteam im Mittelpunkt. Bei einem Keimbahneingriff wären zusätzlich Nachkommen betroffen, die nicht einwilligen können. Auch der Zugang zur Behandlung und die Verteilung sehr hoher Kosten können gesellschaftlich bedeutsam sein.

Schritt 4: Ethische Kriterien offenlegen

Schritt 5: Abwägen und revisionsfähig urteilen

Gewichte die Kriterien und begründe, warum eines im konkreten Fall stärker zählt. Nenne anschließend ein Gegenargument und eine Bedingung, unter der du dein Urteil ändern würdest. Ein revisionsfähiges Urteil ist kein unsicheres Urteil: Es ist nachvollziehbar begründet und bleibt für neue Erkenntnisse offen.

Prüfe dich zum Schluss: Kannst du bei einer neuen Gentherapie erst das biologische Verfahren erklären, dann Nutzen und Risiken belegen und erst danach ein ethisches Urteil formulieren? Wenn ja, trennst du technische Machbarkeit von medizinischem Nutzen und ethischer Vertretbarkeit.